구 122번 도시형버스(외발산동 - 낙성대입구)가 전신이다.

2004년 7월 1일 서울시 버스체계 개편 때 신월1동국민은행, 화곡대림아파트, 까치산역, 곰달래길 구간[4]이 신월5동주민센터, 화곡역, 강서구청, 등촌동 경유로 변경되었고 번호도 간선버스 650번으로 바뀌었다.

2019년 2월 1일 평일/토요일의 1일 운행횟수가 각각 6회/5회 감회되었고, 본래 23:00였던 기점 막차시각도 22:50으로 10분 앞당겨졌다. 다만 평일과 토요일 모두, 발생하는 배차간격 증가 정도는 미미할 것으로 예상된다.관련 공문

2019년 11월 1일을 기해 기점 막차시각이 22:40으로 또 10분 앞당겨졌다. 또한 평일/토요일/공휴일 전일에 걸쳐 정상운행차량과 단축운행차량의 대당 일 운행횟수가 모두 감축되고 토요일/공휴일에 각각 2대씩 운행하던 단축운행차량이 정상운행차량으로 전환되는 대신 토요일/공휴일의 운행댓수는 각각 1대씩 감편되면서, 평일/토요일/공휴일의 1일 총 운행횟수가 각각 7회/6회/2회씩 감회되었다. 또한 이번 운행계통 변경에 따라 본래 각각 10분/12분이던 평일/토요일의 최대 배차간격이 12분/15분으로 늘어나게 되었다.관련 공문

일반버스 9대, 저상버스 17대를 투입하여 운행한다.

122번 시절부터 오래된 유서깊은 노선으로, 차고지 이전과 강서구 구간 변경을 제외하면 큰 변동이 없는 노선이다. 주로 등촌로 일대에서 강서구청, 등촌역, 목동역을 이용하는 승객들이 있고, 강서구, 양천구쪽에서 노량진, 특히 숭실대로 나가는 통학생들이 많이 이용한다. 강서구, 5호선과 가까운 동네에서 지하철로 숭실대학교로 나가기 쉽지 않기 때문. 더군다나 숭실대입구역은 깊이가 매우 깊어 더 불편하다. 서울 지하철 9호선이 생기기 전에는 강서구 쪽에서 노량진으로 가기 위해 이 버스를 많이 이용하기도 하였다.[6]

641번, 751번, 5517번과 함께 노량진과 숭실대를 잇는 수요가 어느 정도 있다. 서울대입구역에는 역 북쪽의 봉천사거리, 봉천중앙시장 정류소에서 내려서 갈 수 있지만 큰길(상도로) 안쪽의 숭실대 정문/별관, 관악구청, 서울대학교 쪽으로는 운행하지 않으며, 사랑의 병원 ~ 낙성대 입구 블럭을 끼고 편도회차하면서 남부순환로 안쪽 이면도로상의[8] 낙성대입구 정류소를 경유한다. 이 낙성대 회차구간은 6515번과 완전히 일치한다.

641번, 5517번과는 서울대입구역(북쪽)-숭실대입구역-상도역-장승배기역-노량진역의 구간이 일치한다.[10] 특히 641번과는 당산동 진로아파트부터 서울대입구역 동쪽까지 일치한다. 이 점은 곧 향후 서부선 개통시에, 서부선은 숭실대와 상도 대신 신상도초, 현대시장으로 가지만 큰 개형은 같다는 면에서 이 구간의 수요가 상당한 타격을 받으리라는 점을 의미한다.

5524번, 641번과 더불어 서울대입구역 사거리 기준 북쪽과 동쪽을 오가는 노선이다. 그래서 서울대입구역 북쪽의 위버폴리스 쪽에는 직진/우회전용 정류장은(21368) 위버폴리스 바로 앞에 있는데, 이 세 버스를 위한 좌회전용 정류장은(21138) 사거리 기준 뒤쪽으로(봉천중앙시장 입구에 가까운) 따로 있다. 좌회전할 공간을 만들어주기 위해서 분리한 것으로 추정된다.

화곡역에서 김안과.영등포시장 구간은 6629번과 경로가 동일하다. 화곡역으로 가는 수요도 많지만 출근시간대에도 외발산동 차고지 - 화곡역 구간은 공기수송만 하는 진풍경도 볼 수 있다.

2013년 1월 15일 외발산동 버스 차고지 방화사건에서 일부 차량이 전소되어 임시로 타 6권역 업체의 예비차로 운행을 한 적이 있었고 이후 전소된 차량은 뉴 슈퍼 에어로시티 F/L 로 대차되었다.

영화 82년생 김지영 중 김지영이 과거를 회상하는 장면 중 이 노선이 등장한다. 그런데 2004년 개편 전 번호인 122번이 아니라 개편 후 번호인 650번으로 나오고, 운수사명도 영인운수가 아닌 2000년에 사라진 신촌운수로 나온다. 버스 동호인이 아닌 이상 세밀한 부분까지 신경쓸 리는 없겠지만, 고증 측면에서는 조금 아쉬운 부분이다.

외발산동에서 낙성대입구로 가는 노선이지만, 간선버스 답지 못하게 남부순환로를 타고 바로 가는게 아니고 화곡동/등촌동/목동/영등포/노량진을 지나 돌아가기 때문에 남부순환로를 바로 타는 651번을 타서 신림사거리.신림역 정류장에서 643번으로 환승하는거를 추천한다.

2017년 12월 28일 오전 10시 경에 강서구청사거리 인근을 지나던 버스(6378호) 위를 철거작업을 하던 70톤 크레인이 덮쳐 승객 1명이 사망했고, 기사, 승객, 행인 15명이 부상당했다. # 강서구청 사거리 크레인 전복 사고 문서 참고.

출처: 티머니 교통통계(2013~2014년), 서울 열린데이터 광장(2015년~)

파일:Seoulmetro1_icon.svg 수도권 전철 1호선: 신길역, 대방역, 노량진역[13]

파일:Seoulmetro2_icon.svg 서울 지하철 2호선: 서울대입구역

파일:Seoulmetro5_icon.svg 수도권 전철 5호선: 화곡역, 목동역, 오목교역, 신길역

파일:Seoulmetro7_icon.svg 서울 지하철 7호선: 장승배기역[14], 상도역, 숭실대입구역

파일:Seoulmetro9_icon.svg 서울 지하철 9호선: 등촌역, 노량진역