한국시리즈 우승 후 양용모 1군 배터리코치, 이상윤 2군 투수코치, 김한근 2군 타격코치, 조충열 2군 수비코치와의 재계약을 포기했다. 대신 SK 와이번스에서 은퇴한 강성우를 1군 배터리코치로, 조계현 前 KIA 타이거즈 코치를 2군 투수코치로, 이종두 前 SK 와이번스 코치를 2군 타격코치로, 김용국 前 LG 트윈스 코치를 2군 수비코치로 영입했다.

하나마스 고지 코치의 영향으로 야마모토 요스케, 오오시오 신이치 두 일본인 트레이닝코치를 추가로 영입했다.

2005 시즌 후 최형우, 안태영 등이 방출됐다. 최형우는 2005년 2군 남부리그 타격 2위를 하고도 포수 수비에 발전이 없다는 이유로 방출됐다.

양준혁과 김대익이 FA로 풀렸는데, 둘다 2년간 재계약했다.

박석민이 상무 피닉스 야구단에 입대했고 곽용섭, 라형진, 손주인은 새로 생긴 경찰 야구단에 입대했다. 2005년 시즌 초반 팔꿈치 부상을 당한 후 수술을 받은 김진웅과 박성훈은 공익근무요원으로 입대했다. 원래 구단에서는 자기관리가 서툰 김진웅에게 재활 차원에서 상무 입대를 권했지만, 김진웅은 공익근무요원으로 입대를 강행했다. 그리고 김진웅은 두 번 다시 1군에 올라오지 못했다.

2006년 3월 29일 강동우가 두산 베어스의 김창희와 강봉규를 상대로 트레이드됐다. 삼성으로서는 우타 외야수가 김종훈 뿐이라서 우타 보강을 위해서였고, 두산은 검증된 좌타 외야수 및 외야수비 보강을 위한 트레이드였다. 당시 강동우는 무릎 부상을 당한 이후 제 기량을 회복하지 못했고 심정수의 영입으로 플래툰 자원으로 밀려났다. 김창희는 2005년 시즌 후 FA를 선언했지만 불러주는 팀이 없어 두산에 잔류했다.

시즌 중반에 영입돼 좋은 모습을 보인 팀 하리칼라와는 재계약했고, 10승은 올렸지만 평균자책점은 나빴던 마틴 바르가스와는 재계약을 포기했다. 대신 2005년에 한신 타이거즈에서 활동한 기교파 투수 제이미 브라운을 영입했다.

1월 12일부터 3월 10일까지 괌과 오키나와에서 전지훈련을 가졌다. 1회 WBC 대표팀에 뽑힌 선동열 감독, 류중일 코치, 배영수, 오승환, 진갑용은 전지훈련에 불참했다. 그래도 몇몇 2군 선수나 신고선수를 제외하고는 코칭스태프와 선수단 대부분 전지훈련에 참가하면서 2달 가량의 전지훈련 비용에 10억원 정도를 썼다고.

한편 주니치 드래곤즈의 오치아이 에이지가 재기를 꿈꾸며 개인훈련을 하다가 선동열 감독과의 인연으로 괌 전지훈련에 참가했다. 하지만 끝내 재기에 실패해 결국 오치아이는 2006년을 끝으로 선수 생활을 마감했다.

4번 타자 심정수가 5월 이후 미국과 독일을 오가면서 왼쪽 어깨와 오른쪽 무릎 수술을 받으면서 조기에 시즌을 마감했다. 하지만 박한이가 시즌 내내 고정 리드오프로 나와[3] .393의 출루율로 힘을 보탰으며, 양준혁, 진갑용, 김한수 등 주축 선수들은 여전히 건재했고, 전년도 부상으로 많이 못 나왔던 박진만도 11홈런을 기록하면서 골든글러브를 수상할 정도로 활약했다.

1선발 역할을 맡아야 할 배영수는 타선의 지원을 못 받으면서 10승을 올리지 못했고, 게다가 시즌 중 팔꿈치 뼛조각으로 인한 통증 때문에 결국 계투로 전환됐다. 시즌 후반부에는 진통제 주사를 맞고 던질 정도로 팔꿈치 상태가 심각했지만, 한국시리즈에서는 선발과 계투를 오가면서 4경기에 등판했다. 그리고 그 이후는 잘 알다시피... 그 외에 작년에 홀드 2위, 3위를 기록하며 불펜진에서 맹활약한 박석진과 안지만도 작년의 혹사의 영향으로 인해 22⅓이닝 및 9이닝만 소화하는데 그쳤으나, 그래도 팀 하리칼라-제이미 브라운 두 외국인 투수는 10승 이상을 기록했고, 4선발 전병호도 1997년 이후 9년만에 10승을 기록했다. 중국 광저우 레오파드에 임대됐던 특이한 경력으로 주목받았던 임동규는 5선발로서 8승 7패로 나름대로 준수한 성적을 거뒀다. 이밖에 마무리 오승환은 4승 3패 47세이브로 한 시즌 최다 세이브 기록을 경신했고, 셋업맨 권오준도 9승 1패 2세이브 32홀드로 한 시즌 최다 홀드 기록을 경신하면서 선동열 감독 특유의 지키는 야구는 건재했다. 단 둘다 80이닝을 소화할 정도로 작년만큼이나 무리하게 되고 결국 다음해에 구위 저하를 겪게 된다.

어찌됐든 선감독의 지키는 야구로 73승 50패 3무로 정규시즌 1위를 차지했다.

7월 12일에 김덕윤이 두산 베어스의 조현근을 상대로 트레이드됐다. 삼성은 좌완 불펜 보강을, 두산은 우완 불펜 보강을 위해서 한 트레이드. 어떤 트레이드든 성사되기까지 꽤나 시간이 걸리지만, 이 트레이드는 불과 30여 분만에 성사됐다.

한화 이글스를 상대로 4승 1패 1무로 이겼다. MVP는 박진만이 수상했지만, 진통제를 맞으며까지 등판했던 배영수의 활약도 뛰어났다. 자세한 경기 결과는 2006년 한국시리즈 항목 참조.