1996년 개편 때 신설된 11분 배차 간격 좌석버스 301번이었다. 당시는 송현주공아파트~서부정류장~영대병원~한일극장~대구고속버스터미널~남부정류장~경산시장~영남대학교~금구리 구간을 운행했다.[9]

1998년 5월 5일 개편으로 301번은 649번으로 변경되었다. 기점을 대곡지구까지 연장되었다. 당시 노선은 대곡지구~서부정류장~영대병원역~봉덕시장~중동교~정화여고~두산오거리~대구지방경찰청~경북고교~사월역~옥산네거리~경산시장~경산시청~영남대학교~금구리였다. 영대병원역에서 범물동까지 구간은 604번과 비슷하였다. 정평동 경유가 아닌 경산시장과 경산시청을 경유[11]했었다.

공기수송 노선이었으므로, 개편 1달만에 중앙대로, 달구벌대로 구간으로 변경되었다.

1999년 309번 노선 변경을 대체하려고 경산시장 구간이 정평동으로 직선화되었다.

2006년 5월에 726번 증차를 위해 대명교통 차량 2대가 감차되었다.

2008년 10월 세운버스에서 1대가 증차되었다.

2008년 12월 공차거리 최소화를 위해 창성여객이 철수하고, 우창여객이 참여한다.

2009년 4월 29일 대명교통에서 1대가 빠지고[14], 세운버스에서 1대[15]가 들어왔다.

2012년 6월 개편으로 대명교통에서 2대가 빠지고,[18] 세운버스에서 2대[19]가 들어왔다.

2012년 10월 개편으로 726번 증차를 위해 대명교통 차량 2대가 감차되었다.

2015년 개편을 앞두고 폐지 대상으로 논의되었지만 살아남았다. 대명교통과 세운버스가 빠지고 경상버스가 참여한다. 업체 재배정으로 인해 공차거리가 되려 늘어났다.

2016년 12월 막차 시간 연장으로 인해 대곡 방향 중간종료들이[22] 추가되었다.[23]

2019년 3월 11일부터 대곡공원으로 기점을 변경하고, 306번과 동일한 경로로 대곡2지구를 경유하여 도원네거리로 나간다. 대곡2지구 주민들이 306번의 긴 배차간격, 굴곡에 따른 도시철도 환승 불편으로 인해 불만이 많았다. 다만 한실로6길을 통해 간다는 점은 아쉬운 부분으로 지적된다. 대곡사계절타운(대곡 방향) 중간종료가 추가되고, 압량 방향 중간종료 지점도 정평역에서 영남대로 변경되었다.

2020년 3월 2일부로 우창여객 배차분 1대가 빠지고 경상버스 배차분 1대가 들어온다.

영남이공대학교, 영대병원, 영남대학교 모두 경유하는 노선이다.

영남대학교가 종점이거나 경유하는 대구광역시 시내버스들이 거의 대부분 경산역과 경산시장을 경유해 굴곡이 있었고 시간도 꽤나 소요되었으나, 449번과 649번은 정평동을 경유해서 직진하기 때문에 시간이 많이 절약되었다. 2006년 10월 이전은 일반버스에 한해 시계외 구간 4km 초과 구간은 구간요금이 있었는데, 대구 일반버스 449번, 경산 일반버스 99-1번은[26] 정평동으로 직진하는 관계로 4km을 넘지 않아 시계외요금이 발생하지 않았고 좌석버스였던 649번은 아예 시계외요금이 없었다.[27]

2012년 9월 19일 대구 도시철도 2호선 연장개통 이전까지 수요는 엄청나게 많았다.[32] 대구 도시철도 2호선이 사월역까지 다니던 시절에 양 쪽 기종점에서 가까운 지하철역 구간[33]까지는 가축수송 구간이었는데 해당 구간을 직선으로 연결해 주기 때문이다. 다만 현재 금구리~사월역 구간 수요는 대구 도시철도 2호선이 영남대역으로 연장되어 수요가 꽤나 도시철도로 옮겨졌다. 금구리는 수요도 적고 중복노선들이 많다.

2008년부터 저상버스가 투입되었지만 창성여객은 지분이 바뀌었으며 창성여객과 618번을 맞바꾸었던 우창여객은 모두 980번으로 보내 버렸고 대명교통도 649번에 신차를 투입하면서 기존에 운행하던 2009년식 저상버스 1대를 650번에 트레이드하여 한때 저상버스가 없었다가, 2015년 3월 우창여객에서 현대 슈퍼 에어로시티 저상버스를 다시 투입한다.

2017년 1월에는 경상버스에서 블루시티 저상버스까지 투입되었다. 그러나 ISG 작동에 따른 승객들의 불만이 늘어나는 바람에, 블루시티는 2018년 1월에 동구1번에 투입 중이던 신도색 저상버스와 맞트레이드됐다.

장기 정차지는 대곡동공영차고지다. 충전도 여기에서 한다.

2015년 대구 시내버스 개편 이후 706번이 상인장미아파트(달비골) 경유로[35] 월곡네거리에서 상인역으로 바로 좌회전하는 노선이 649번만 남게 되었다. 이 때문에 상인역 환승객들 수요가 상당히 늘어났다. 대곡지구에서 상인역으로 이동할 때 649번이 아닌 다른 노선을 탑승하면 최소 5분, 길게는 10분 이상 손해를 본다. 다만, 일각에서는 노선 운행에 지장이 갈 정도로 수요가 많은 건 아니므로, 다수 동호인들은 649번은 가차없이 날리고, 이 구간을 대체할 다른 노선 1개 정도를 변경하면 된다고 주장하고 있다.

여담으로 동구5번 분리신설 이전까지는 우창여객 운행 노선들 중 유일하게 안심으로 가지 않았다.

우창여객 기사 교대는 순번에 따라 임당역(대곡 방향), 영대교(압량 방향)에서, 경상버스 기사 교대는 반월당역(중앙대로)에서 실시한다.

운행하는 회사 모두 경산시에 차고지를 두고 있기 때문에, 공차거리가 상당하다. 649번은 대곡 출발-대곡 종료, 압량 출발- 압량 종료 차량들이 대부분이라 6권역 업체가 필히 참여해야 한다.

도시철도와 중복이 심하다고 하더라도 2019년 기준 연간 10,000명이 이용하고 있으며, 이는 승차순위 20위이다. 도시철도와 접속되지 않는 양 끝단 뿐만 아니라 도시철도와 중복되는 구간도 도시철도 탑승기피 및 환승저항[37] 등 이유로 수요가 꾸준한편. 오히려 대곡지구를 벗어난 후 다른곳으로 새지않고 큰 길을 따라 쭉쭉 나아가며 주요 수요처를 지나가거나 다른 노선으로 환승 할 수 있다는 점이 장점으로 작용하고 있다. 또한 최근들어 주택단지가 늘고있는 대곡지구 안에서 만원이 되어 나갈때도 있다. (요즘은 2지구까지 입석으로 들어갈정도...)

경로 조정도 아닌 노선 폐지 의견이 압도적으로 많다. 심지어 2012년에 대구 도시철도 2호선 영남대역 연장 개통 전, 경산 쪽 수요가 터져나갔을 때도 폐선 의견이 많았다. 대곡지구~1호선 상인역 환승 연계 기능 역시 얼마든지 다른 노선에 이관 가능하기 때문이다.

2009년 1월 개편으로 달구벌대로에서 명덕로(대백프라자, 궁전아파트)로 노선을 변경한 509번 이후 대구광역시 시내버스 중에서 지하철과 중복되는 구간이 가장 많다는 점이 이 노선의 특징으로 도합 25개 역, 전체 구간 약 81%에 해당하는 상인역~반월당역~영남대역 구간이 도시철도와 중복된다.[39]

대구광역시 제2차 대중교통 기본계획에 따르면 도시철도 2호선 연장개통 후 449번과 649번 2개 노선을 폐선한다고 한다. 정확히는 449번 대일리-만촌네거리 구간, 649번 만촌네거리-대곡지구 구간을 통합하여 대일리-대곡지구 간 노선을 신설할 계획이었지만 무산되었다.

이렇게 한 개도 아니고 두 개의 지하철 노선이랑 미친 듯한 비율로 중복되는 노선이라 대구시도 마침내 칼을 빼들어 2015년 8월 개편으로 폐지될 예정이었으나, 이번에도 경산버스와 협의가 되지 않았는지 살아남았다.[41] 특히 2012년 대구 도시철도 2호선이 경산까지 연장되면서 만촌네거리 동쪽은 그냥 공기수송 중이다. 특히 바로 앞에 449번이 승객을 쓸어갔을 때에는 그 실태가 심각하다.

도시철도 중복이라는 이유로 폐지된 노선은 경산 유출입 노선이 아닌 305번뿐이다. 704번은 중복도가 그리 높지 않음에도 날아가 버리고, 정작 급행3번이 살아남았다.

하차량은 포함하지 않는다.

출처 : 교통안전공단 국가대중교통DB

대구 도시철도 1호선 : 상인역, 월촌역, 송현역, 서부정류장역, 대명역, 안지랑역, 현충로역, 영대병원역, 교대역, 명덕역, 반월당역

대구 도시철도 2호선 : 반월당역, 경대병원역, 대구은행역, 범어역, 수성구청역, 만촌역, 담티역, 연호역, 대공원역, 고산역, 신매역, 사월역, 정평역, 임당역, 영남대역

대구 도시철도 3호선 : 명덕역