최원(이동욱)
조선최고 딸바보. 살인누명으로 도망자가 된 내의원 의관. 조선시대 다운시프트족. 좌우명은 '가늘고 길게 버티자!'. 어의 자리를 꿰차고도 남을 자질을 갖췄지만 일부러 숨긴다. 출세엔 관심 없고 그저 '칼퇴궐'해 어린 딸내미와 함께하는 것이 유일한 행복.

최랑(김유빈)
최원의 금지옥엽 외동딸. 불치의 병에 걸렸다. 최원의 아내가 죽음을 무릅 쓰고 낳은 딸. 자랄수록 엄마를 빼닮는 것도 모자라 엄마를 죽게 만든 몹쓸 병까지 이어받았다.

홍다인(송지효)
제2의 장금을 꿈꾸는 내의원 의녀. 차궐녀(차가운 궐의 여자). 백옥 같은 피부, 맑은 눈빛이 영락없는 냉미녀(차갑고 도도한 미녀). 물건이든 사람이든 가짜를 경멸한다.

이호(임슬옹)-아역 함원진

문정왕후(박지영)

이정환(송종호)

소백(윤진이)

최우영(강별)

최창손(장용복)

최형구(고인범)

금옥(유채영)

민도생(최필립)

장금(김미경)

연금(미람)

중종(최일화)

천봉(이재용)

경원대군(서동현)

김치용(전국환)

장홍달(이희도)

도문(성웅)

덕팔(조달환)

곤오(김윤성)

임꺽정(권현상)

거칠(이원종)

개팔손(선우)

막봉(윤기원)

필두(김형범)

월하(정윤선)

굵은 글자는 '최고 시청률', 빨간 글자는 '시청률 상승', 파란 글자는 '시청률 하락'.

시청률 제공: 닐슨코리아

초반에 아역 김유빈을 제외한 주연 배우들의 연기력 논란으로 호되게 신고식을 치렀다. 데뷔 후 첫 사극에 도전하는 이동욱은 사극 연기가 어색하다는 연기력 논란을 겪었으나 그래도 이동욱의 연기가 뒤로 갈 수록 사극과 맞아떨어져 간다는 평을 받았다. 송지효 역시 연기력 논란을 겪다가 후반부에는 나아졌는데 런닝맨의 예능 이미지 때문에 송지효의 실제 연기력보다 저평가 받는 면이 없지 않아 있다는 평.

첫 회가 방영된 2013년 4월 24일이 마침 재보궐 선거일이어서 방송 내내 각 후보별 득표율 자막이 계속 깔려 감상하는데 꽤 지장을 줬다.(…)
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타이틀인 천명의 캘리그래피가 배우 조달환의 작품으로 알려져 화제가 됐다. #

전체적인 고증은 상당히 뛰어난 수준이었다. 특히 관복의 흉배를 보면 단종때 정해진 흉배규격이 적용되어 있다. 대부분의 조선시대 사극에서 시대별로 차이나는 흉배를 무시하고 영조때 간소화된 흉배를 착용하는 것과 달리 철저하게 지켜졌다. 헌데, 아무리 고증이 뛰어난 수준이었다고 하나 문정왕후의 가체 모양은 이상했다...요즘 사극들은 가체 등장은 커녕 아예 등장하지 않는 경우도 많다..(등장해봤자 기생들의 가체만 등장할뿐)(하지만 여인천하의 문정왕후는 용보를 붙였지만 천명의 문정왕후는 봉황보를 붙였다.)

시청률이나 제작비와는 별개로 BGM과 액션씬만큼은 수준급이다. 블록버스터를 보는 듯한 착각을 불러일으키는 BGM은 드라마에 깊이 빠져들게 했으며, 스토리 전개상 대규모 전쟁씬은 없으나 소수 주조연들의 액션은 가히 추노에 충분히 견줄만 하다. 또한 이전의 사극들과 견주어도 액션씬뿐아니라 카메라 앵글, 워킹 및 특수효과는 물론 채색 효과도 역대 해당 방송사 사극에서 손꼽히는 수준이었다. 모처럼 여러 시범적이고 좋은 시도가 많았으나, 시청률이 아쉽게 나오고 말았다.... 이후 KBS 사극은 다시 한동안 퇴보하게 된다.

이동욱과 함원진은 7년후 서로 프로듀스 X 101을 통해 다시 만나게 되었다