교황 비오 2세의 조카다. 외숙부 비오 2세는 친인척을 성직자로 대거 임명했는데, 이 때 비오 3세도 성직자로 임명되었다. 이렇게만 보면 외숙부 잘 만나서 추기경이 된 것 같지만, 성직자가 되기 전에 페루자 대학교에서 법학을 공부하여 박사 학위를 받았으며 성직자가 된 후에도 학구적인 열망이 높았다고 한다. 외숙부의 후광 외에 본인도 자질을 갖추고 있었던 셈이다.

대주교와 추기경을 거쳐 전임 교황 알렉산데르 6세가 급 사망하고, 콘클라베에서 교황으로 선출되었다. 선출 후 교황명을 '비오 3세'로 정했는데 외숙부 비오 2세 이름을 이어받기 위해서였다고 한다. 전임 알렉산데르 6세와는 달리 성직매매를 엄격히 금하는 등 개혁적인 모습을 보였다. 하지만 다리에 난 궤양으로 교황좌에 착좌한지 26일 만인 1503년 10월 18일에 사망한다.