아메리칸리그와 내셔널리그의 팀 간 경기를 같은 지구끼리만 치르게 되어서 동부지구 10팀/서부지구 10팀/중부지구 10팀씩으로 나뉘어 치르게 된다.[2]

내셔널리그에서도 지명타자가 도입된다.

같은 지구팀 중 원래 같은 리그 소속이랑 10경기씩 총 40경기와 같은 지구팀 중 원래 다른 리그 소속이랑 4경기씩 총 20경기를 치른다.

포스트시즌이 리그 당 8팀씩 진출하게 된다.

포스트시즌 1라운드는 3전 2선승이며, 3경기 모두 정규시즌에서 더 높은 성적[3]을 거둔 팀의 홈경기로 치른다. 2라운드부터는 기존의 방식대로 한다.

부상자 명단이 45일로 축소 되었다.

코로나19에 걸린 선수에 한해 부상자명단에서 최소와 최대가 없어졌다.

그날 등판하지 않는 선수는 더그아웃에 있지 말아야한다.

이닝 교대 중에는 6피트 이상이 되어야 한다.

벤치클리어링 및 상대팀 친목 금지

침을 뱉거나 씹는 담배 하는거 금지.

더블헤더를 치르게 될 경우 더블헤더 두 경기는 모두 7이닝 경기가 된다.

연장전을 하게 될 경우 승부치기를 도입하여, 직전 이닝의 마지막 타자가 2루 주자로 들어간 채로 이닝을 시작한다. 해당 2루 주자가 득점 시 투수의 비자책점으로 처리된다. 포스트시즌에는 승부치기를 적용하지 않는다.