대한민국의 배우.

본래는 육상선수 출신으로, 무릎 부상으로 선수를 그만두고 서울예대에 들어간 후 2001년에 데뷔했다.

백화점에서 주차안내 아르바이트를 하다가 당시 윤손하, 한채영, 원빈 등이 소속되어 있던 사무실[3]의 매니저에게 수차례 길거리 캐스팅되어 데뷔를 결심하게 되었다고 한다.

2007년 5월 29일에 현역으로 입대하여 군 복무를 마치고 2009년 5월 3일에 제대했다. 군 복무는 강원도 인제에 위치한 12사단 52연대에서 보일러병으로 근무했다. 소위 보일러병이라는 편한 보직임에도 불구하고 군생활에 대한 회의감을 느껴 사단 연예병사에 지원하였고 상병시절 부터는 사단 연예병사로 활동을 하였다.

그간 드라마 ‘열아홉 순정’이나 ‘글로리아’, ‘산부인과' 등으로 중년층에 인기를 끌었으며 본격적으로 전세대를 아우르는 인기를 얻은것은 '하이킥 짧은다리의 역습'이다.

뜨거운 형제들에서 예능감을 과시했으며, 순진무구 시키는대로 다하는 캐릭터였다.

육상선수 출신에 운동광이며 농구, 야구, 축구 모두 즐긴다.

2013년 5월 18일에 5세연하 플로리스트랑 결혼했다.

방송에 알려진 바로는 농구를 잘한다고 알려졌으며 우리동네 예체능에서 마이클조던의 더블클러치를 재현했다. 일단 점프력이랑 농구센스는 좋은 편이다.

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하지만 농구 좀 해본 사람은 알건데 저 정도 체공력은 정말 운동신경이 좋아서 가능한거다.

강심장에서는 제시카의 고백을 받는다. 물론 립밤드립으로 욕은 좀 먹었다

은근히 여자들한테 인기있는 캐릭터. 남자들한테는 농구잘하는 형 이미지.

경력 대비 연기력이 굉장히 형편없는걸로 유명하다. 특히 이름 없는 여자에서는 그야말로 엄청난 발연기를 선보였다. 걸음걸이, 표정연기 모든 것이 압도적으로 어색한 최고의 발연기를 펼쳐서 초반에는 욕을 먹었지만 시간이 지나자 오히려 컬트적인 인기를 끌면서 서지석 발연기 보려고 본다는 평이 적지 않았다. 심지어 다른 출연진들은 드라마 자체의 퀄리티 문제때문에 발연기를 선보인거라는 실드도 많이 받았지만[4] 서지석은 이전부터 쭉 발연기로 유명해 그런 실드조차 받지 못했다.

2018년 3월 4일, 복면가왕에서 이거 그린 라이트인가요 마스크맨이라는 이름으로 참가해서 흔들리지 않는 편안한 성대 매트릭스와 미스미스터의 '널 위한 거야'를 불렀으며 2라운드 준비곡은 하동균의 '그녀를 사랑해줘요'였다. 그 뒤 75차 경연에서 판정단으로 참여했다.

런닝맨에서 놀랍게도 유재석 닮은꼴로 출전. 실제로 은근히 자세히보면 닮은 점이 없지 않아 있다. 유재석의 말로는 신이 유재석 베이스에 눈과 입을 톡톡 넣은 버전이라고(...). 또 하하 말로는 컨디션 좋은 재석이형이라고 할 정도로 뿔태안경을 쓴 서지석은 정말 유재석을 닮았다.

2018년 6월 15일 대전 한화생명 이글스파크에서 시구자로 나서 포심이 아닌 슬라이더로 시구했다.

잉글랜드 프리미어리그 리버풀 FC 팬이다.

당시 막 예능으로도 뜨려고 하고 있었는데...